De prestigieuze Leonidas Zervas Award gaat dit jaar naar VUB-professor Steven Ballet. Een internationale topprijs voor één onderzoeker, en meteen ook een welverdiende erkenning voor vier VUB-onderzoeksgroepen die de krachten bundelen. Zij brengen hun expertise samen om peptiden te knippen, te stabiliseren en te verkleinen. Zo slaan ze de brug tussen basischemie in het laboratorium en de geneesmiddelen die morgen voor patiënten het verschil zullen maken.”
“Een lineaire peptide heeft een kop en een staart, net als een slang. Wij maken de staart chemisch aan de kop vast"
Professor Steven Ballet (hoofd onderzoeksgroep Organische Chemie)
De Leonidas Zervas Award Award is een van de hoogste onderscheidingen in het domein van peptidenonderzoek. Wat betekent deze prijs voor Steven Ballet en zijn team?
Steven Ballet: "Het is een enorme eer en een internationale validatie van het harde werk dat we hier sinds 2010 met de hele onderzoeksgroep verzetten. Deze prijs onderlijnt de typische translationeel gedreven mentaliteit van de VUB: we slaan de brug tussen grensverleggende fundamentele chemie in het lab en innovatieve therapieën voor de kliniek.”
Succesvolle wetenschappers staan op de schouders van reuzen, zegt men wel eens.
Steven Ballet: "Dat is bij ons zeker het geval. We bouwen voort op de erfenis van mijn illustere voorgangers, de professoren Georges Van Binst en Dirk Tourwé. Het doet deugd dat we die traditie van uitmuntendheid kunnen voortzetten en vertalen naar moderne, medische toepassingen."
Dit onderzoek zit op het snijvlak van pure chemie – in de vorm van peptidenonderzoek - en nieuwe geneesmiddelen. Hoe werkt dat?
Steven Ballet: "Peptiden zijn korte ketens van aminozuren. Ze spelen een cruciale rol in ons lichaam, maar als klassiek medicijn hebben ze één groot nadeel: ze zijn onstabiel. In het lichaam worden ze vliegensvlug afgebroken door enzymen. In ons lab ontwerpen we op maat gemaakte aminozuren en passen we innovatieve technieken toe om die peptide-structuren uiterst nauwkeurig te controleren en stabieler te maken."
Hoe krijg je zoiets voor elkaar?
Steven Ballet: "Een van onze specialisaties is de cyclisatie van lineaire peptiden. Een lineaire peptide heeft een kop en een staart, net als een slang. Wij maken de staart chemisch aan de kop vast. Zo maken we er een cyclische peptide van. Dat klinkt simpel, maar het resultaat is dat enzymen er niet meer aan kunnen knabbelen. Dergelijke moleculen houden dus wél stand in het menselijk lichaam.”
Dat leidt tot nieuwe geneesmiddelen?
Steven Ballet: “Dat kan zeker. We hebben bijvoorbeeld hybride pijnstillers ontwikkeld. Die zijn even krachtig als klassieke opioïden, maar dan zonder de gevaarlijke bijwerkingen van die middelen, zoals het verslavend effect en het risico dat ze de ademhaling stilleggen.”
“Steven Ballet wil een extreem kleine nanobody creëren die toch nog werkzaam is. Dat zou een immense medische doorbraak zijn”
Professor Nick Devoogdt (Molecular Imaging & Therapy MTIH)
Voor de medische toepassingen is er een intensieve samenwerking met de onderzoeksgroep Molecular Imaging & Therapy (MITH). Die doet binnen de Faculteit Geneeskunde klinisch en translationeel onderzoek. Vanwaar de samenwerking?
Nick Devoogdt: “Wij hebben in de kliniek nood aan heel specifieke moleculen. Om die te smeden, heb je echte topwetenschappers uit de basischemie nodig. Steven Ballet is er zo één.”
Wat doet hij precies voor jullie?
Nick Devoogdt: “Onze groep ontwikkelt nieuwe diagnostische methoden om ziekten sneller en preciezer te herkennen, met name via PET-scans. Om die beeldvorming mogelijk te maken, moeten we een radioactief label koppelen aan een probe. Een probe is een kleine molecule die heel specifiek op een welbepaalde ziektebeeld of tumor bindt. Steven ontwikkelt die peptiden en ontwerpt de chemie om de radioactiviteit er stabiel aan te kunnen linken."
Jullie werken samen aan een proces dat jullie 'minimalisering' noemen. In de zin van: kleiner maken. Wat is de bedoeling?
Nick Devoogdt: "Om ziektes te diagnosticeren, werken we al jaren heel succesvol met nanobodies. Dat zijn heel kleine, specifieke antilichamen. Maar we merkten dat het nóg beter zou lukken als we de nanobodies nóg kleiner zouden maken.”
Hoeveel kleiner?
Nick Devoogdt: "Zo klein mogelijk. Een nanobody bestaat uit zo'n 125 aminozuren. Samen met Steven proberen we dit terug te brengen tot de absolute, essentiële kern: een peptidomimeticum - dat is een stabieler en effectiever gemaakt peptide - van slechts 10 tot 30 aminozuren, dat toch nog perfect aan het ziektebeeld of de tumor bindt."
Wat als dat lukt?
Nick Devoogdt: "Als Steven die code definitief kraakt, zou dat een immense klinische en economische doorbraak betekenen. Vandaag moeten we nanobodies biologisch aanmaken, met behulp van bacteriën of gisten. Dat is een complex, onzeker en ontzettend duur proces; het kost al snel een miljoen euro en jaren werk om zoiets voor de kliniek te optimaliseren.”
Met een geminimaliseerde peptide is dat niet het geval?
Nick Devoogdt: "Die zouden we gewoon puur chemisch en synthetisch in het lab in elkaar kunnen boksen. Die schaalvergroting is vele malen kostenefficiënter en gemakkelijker. Het is de heilige graal voor de kliniek."
“In de behandeling van kanker geven hydrogels hun therapeutische nanobodies gecontroleerd en over een langere periode af”
Professor Sophie Hernot (Molecular Imaging & Therapy MTIH)
De diagnostische probes die bij een PET-scan gebruikt worden, zijn niet de enige vorm van samenwerking tussen basischemie en radiochemie. Zo ontwikkelt professor Sophie Hernot samen met Steven Ballet biomaterialen. Wat zijn dat?
Sophie Hernot: “Stevens groep maakt onder andere hydrogels, op basis van natuurlijke, biologische en afbreekbare peptiden – dus absoluut geen plastics. In die biogels stoppen ze moleculen voor gerichte medicijnafgifte.”
Wat is jullie inbreng daarbij?
Sophie Hernot: “Wij zoeken uit hoe de hydrogels zich in een levend organisme gedragen. Daarvoor merken we ze met radioactieve of fluorescente stoffen. Vervolgens kunnen we met behulp van intravitale beeldvorming – dat is beeldvorming in een levend organisme - exact visualiseren hoe het afgifteproces verloopt en waar het medicijn in het lichaam naartoe gaat in de loop van de tijd."
Dit onderzoek is echt tweerichtingsverkeer?
Sophie Hernot: “Het is net die multidisciplinaire samenwerking die dit onderzoek bijzonder maakt. Door chemie, biologie en geavanceerde beeldvormingstechnieken te combineren, beantwoorden we vragen die geen enkel vakgebied in zijn eentje kan oplossen. Zo maken we grotere sprongen vooruit."
Zijn er al concrete resultaten?
Sophie Hernot: "Die zijn zelfs behoorlijk spectaculair. Recente preklinische testen tonen bijvoorbeeld aan dat deze biogels de tumorgerichte opname van therapeutische nanobodies tegen kanker drastisch verbeteren.”
Hoe komt dat?
Sophie Hernot: “De gel houdt het medicijn lokaal vast en geeft het gecontroleerd af over een langere periode. Dat leidt tot een veel effectievere immuuntherapie met minder algemene bijwerkingen. Ook hier maakt de geïntegreerde aanpak het verschil: doordat Steven kan ingrijpen op de basiselementen, zijn we in staat om herhaaldelijk en zeer snel te evalueren welke impact aanpassingen hebben op de beoogde toepassing. Die wisselwerking versnelt het optimalisatieproces en vergroot de kans op klinische doorbraken. De maatschappelijke relevantie is groot.”
Hoe bekend is dit verhaal al in academische middens?
Sophie Hernot: “Steeds beter. Dat bleek recent nog op internationale symposia, waar onze doctorandi de hoogste onderscheidingen kregen voor hun presentaties over deze biomaterialen."
“Als hij goesting heeft om een volledig nieuwe letter te ontwerpen die in de natuur niet bestaat, dan doet hij dat gewoon”
Professor Jan Steyaert (directeur van het VIB-VUB Centrum voor Structurele Biologie)
Een andere cruciale VUB-poot in dit succesverhaal is de structurele biologie. Hoe sluit het onderzoek naar nanobodies van professor Jan Steyaert, dat in het verleden mede tot Nobelprijswinnend onderzoek leidde, aan op het werk van Steven Ballet?
Jan Steyaert: "Wij hebben twintig jaar op nanobodies gewerkt. Dat zijn fantastische biomoleculen, maar het blijven volledige eiwitten van zo'n 125 aminozuren groot. Wat Steven in essentie doet, is die grote eiwitten reduceren tot iets dat veel kleiner is. Daarbij streeft hij wel exact dezelfde therapeutische effecten en toepassingen na.”
Hoe doet hij dat?
Jan Steyaert: “Wij zijn biologisch beperkt tot de twintig natuurlijke aminozuren, zeg maar de twintig natuurlijke bouwstenen. Maar Steven kan via zijn synthesetechnologieën natuurlijke aminozuren met synthetische bouwstenen combineren. Ik zie het zo: de biologie beschikt maar over twintig letters, terwijl Steven wel vijftig of honderd letters heeft om zinnen te schrijven. Waar wij een heel boek nodig hebben, schrijft hij een korte, krachtige zin. Dit is echt ‘next generation biologics’."
Wat zijn de concrete voordelen van die kortere, synthetische zinnen ten opzichte van de grotere eiwitten?
Jan Steyaert: "De voordelen zijn gigantisch en openen volledig nieuwe fronten. Onze natuurlijke eiwitten zijn bijvoorbeeld zo groot, dat ze niet doorheen celmembranen kunnen dringen. Ook de bloed-hersenbarrière kunnen ze niet passeren, waardoor ze niet in de hersenen raken. Met zijn kleinere peptiden kan Steven die barrières in de toekomst wél doorbreken.”
Zijn er nog voordelen?
Jan Steyaert: “Een groot eiwit kan je niet oraal toedienen: dat moet altijd via een injectie in de bloedbaan. Een klein, stabiel peptide zou je op termijn eventueel wél in een pil kunnen steken. Dat is veel comfortabeler voor de patiënt."
Zitten jullie soms in elkaars vaarwater?
Jan Steyaert: "Nooit, en dat is ook het mooie eraan. Onze technologieën zijn volstrekt complementair. Ik doe eerst het pure biologische werk met biomoleculen. Zodra wij interessante doelwitten of mechanismen vinden, vertaalt Steven dat naar kleinere, synthetische entiteiten. Hij gebruikt daarvoor een automatische, programmeerbare synthesizer waarmee hij letterlijk kan invoeren welke letter hij aan de volgende wil koppelen.”
Dat klinkt alsof hij de natuur kan herscheppen?
Jan Steyaert: “Als hij goesting heeft om een volledig nieuwe letter te ontwerpen die in de natuur niet bestaat, dan maakt hij die gewoon zelf. Dat is Stevens speeltuin. Het levert baanbrekende wetenschap op die bovendien veel compacter en daardoor ook vatbaarder is voor moderne tools zoals kunstmatige intelligentie.”
“Ons lab is een kweekvijver voor toptalenten, die doorstromen naar sleutelposities bij toonaangevende farmaceutische bedrijven”
Professor Steven Ballet (hoofd onderzoeksgroep Organische Chemie)
De wetenschappelijke ‘noord-zuidverbinding’ tussen Etterbeek (de basischemie in het noorden van Brussel) en Jette (de medische faculteit in het zuiden van de stad) werpt dus duidelijk zijn vruchten af. Nick Devoogdt noemt dit het absolute schoolvoorbeeld van de toegevoegde waarde van de zwaartepuntfinanciering (Strategic Research Program) van de VUB.
Nick Devoogdt: “Fysiek en institutioneel zitten we in totaal andere werelden. Maar dankzij die SRP-financiering hebben we heel strategisch onderzoekers kunnen aanwerven om de brug te slaan en elkaars taal te leren spreken. Zonder die steun was deze kruisbestuiving nooit zo structureel van de grond gekomen."
Dat de Leonidas Zervas Award naar Steven Ballet ging, heeft natuurlijk alles te maken met de 172 artikelen en 7 patenten die hij op zijn palmares heeft staan. Maar zijn collega’s roemen vooral zijn rol van mentor. Dat vindt hij zelf misschien wel de mooiste erkenning.
Steven Ballet: "Sinds 2010 hebben we 22 doctoraatsstudenten, 60 masterstudenten en 24 postdocs mogen opleiden. Een lab runnen doe je nooit alleen; het is een kweekvijver voor toptalent. Als ik zie dat onze VUB-afgestudeerden vandaag doorstromen naar absolute sleutelposities bij toonaangevende spelers zoals Janssen Pharmaceutica, Pfizer en GSK, dan weet ik dat we de brug hebben geslagen. Deze Leonidas Zervas Award is een bekroning voor het hele team en een stimulans om te blijven innoveren voor de gezondheidszorg van de toekomst."